Systems Metabolomics: nuove prospettive per la cura del cancro

Systems Metabolomics: nuove prospettive per la cura del cancro
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Superare la teoria, finora largamente accettata, del cancro come malattia genetico-somatica e fornire nuove angolazioni all’interpretazione dei molti dati sul cancro riportati in letteratura scientifica. Sono gli obiettivi che si stanno raggiungendo con la Systems Biology e la Systems Metabolomics

Iniziamo con una precisazione linguistica: “Systems Biology” non si traduce in italiano come “Biologia dei Sistemi”, ma piuttosto come “Biologia Sistemica”. Cosa vuole dire? Intanto ricordiamo che “Sistema” vuole dire “insieme di parti interagenti che funziona come un’unità”, quindi “Systems Biology” vuol dire: guardiamo i fenomeni biologici considerandoli “sistemi”, cioè poniamo primariamente il nostro interesse su come l’interazione delle loro parti (molecole) genera la rispettiva funzione.

L’importanza dei modelli matematici

Tutto questo sottintende l’uso di modelli matematici per analizzare come le interazioni, definite nel tempo e nello spazio, dei diversi componenti generino la funzione in esame (si veda ad esempio: Brümer et al., PLoS Comput. Biol. 2010 – Palumbo et al., Nat Comm. 2016).

Da questi, come da tanti altri lavori, si ricavano due cardini fondamentali: il primo definisce i concetti connessi di “modulo/proprietà emergente”, per cui ciascuna funzione biologica complessa definita nel tempo e nello spazio (esempio, il ciclo cellulare), si può disassemblare in un certo numero di “moduli”, insieme di molecole,  che svolgono una funzione (esempio, entrata in fase S del ciclo cellulare), che risulta essere “proprietà emergente” della rete di molecole e non di singoli componenti, anche se ciascuna contribuisce.

Modelli predittivi del comportamento cellulare

Il secondo cardine complementa il primo: è solo l’integrazione di analisi molecolare (spesso svolta a livello genomico) con modelli matematici ed analisi di simulazione che può dar conto del formarsi della proprietà emergente e quindi predire come un dato modulo possa rispondere ad una data perturbazione genetica e/o ambientale.

I modelli predittivi sono di tre tipi:

A) molecolari/dinamici (come quelli precedentemente citati);

B) reti molecolari; 

C) “constraint-based”, che modellizzano flussi di materia, cioè in una cellula, il metabolismo.

L’interesse dei modelli “constraint-based” è che contrariamente a quelli dinamici possono essere molto grandi (anche genome-wide). Un’ampia letteratura riporta modelli “constraint-based” del metabolismo e giunge alla conclusione che ogni perturbazione della fisiologia cellulare genera un “metabolic fingerprinting” specifico per la perturbazione e che, data la forte connettività delle reti metaboliche per analizzare questi cambi di metabolismo, occorre sviluppare modelli matematici specifici (Nielsen, Cell Metab., 2017).

Una nuova teoria per spiegare il cancro

Quindi se si vuole studiare una certa perturbazione cellulare fisio/patologica, il modo più diretto, ampio e sicuro è dato dallo sviluppo della Systems Metabolomics, cioè dell’analisi integrata di dati molecolari (metabolic fingerprinting), guidata dal corrispondente modello metabolico. Le regole che guidano il cambiamento metabolico in cellule tumorali, sono state da noi ricavate (Damiani et al. PLoS Comput. Biol., 2017). Esse appaiono inglobare e superare la teoria, finora largamente accettata, del cancro come malattia genetico-somatica, fornendo nuove angolazioni all’interpretazione dei molti dati riportati in letteratura.

Gli studi fatti finora si sono focalizzati su linee cellulari tumorali umane e Organ-on-Chip da diversi tessuti, oltre che in patient-derived-xenograft, sia a livello di masse cellulari che in prospettiva, a livello di singole cellule. L’estensione di tali studi potrà consentire di analizzare a fondo eterogeneità e variabilità di tumori umani e la loro rispondenza a farmaci, al fine di sviluppare nuovi metodi diagnostici e nuovi più efficaci farmaci che possano, finalmente, portare vicini alla eradicazione di questa patologia.

Understanding Complexity in Life Sciences

Questi temi verranno trattati nel prossimo workshop internazionale Understanding Complexity in Life Sciences che si terrà presso l’Università Milano-Bicocca il 14-15 febbraio 2019.

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Lilia Alberghina

Lilia Alberghina

La professoressa Lilia Alberghina è il Direttore scientifico di SYSBIO-Centro di Systems Biology presso l'Università Milano-Bicocca. E' professore emerito in Biochimica presso l'Università Milano-Bicocca e membro dell'Accademia Nazionale delle Scienze (dei XL). E' inoltre autrice di circa trecento pubblicazioni nel campo della Biochimica e della Systems Biology
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